2014執(zhí)業(yè)藥師考試輔導(dǎo)：膽堿受體激動劑
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與乙酰膽堿結(jié)合的受體稱為膽堿受體，分M-膽堿受體和N-膽堿受體。乙酰膽堿直接作用于M-膽堿受體和N-膽堿受體，分別產(chǎn)生M樣作用及N樣作用，是膽堿受體激動劑。
氯貝膽堿 Bethanechol Chloride
乙酰膽堿具有十分重要的生理作用，在胃部極易被酸水解，在血液中也極易經(jīng)化學(xué)水解或膽堿酯酶水解。并且乙酰膽堿的作用選擇性不高，無臨床實用價值。為了尋找性質(zhì)較穩(wěn)定，同時具有較高選擇性的擬膽堿藥物，以乙酰膽堿作為結(jié)構(gòu)改造的先導(dǎo)物。Bethanechol 是人們對乙酰膽堿進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造獲得成功的一個例子。乙酰膽堿分子可分為如下3部分，通過對各個部分的結(jié)構(gòu)改造，總結(jié)出如下構(gòu)效關(guān)系。
位置1 被乙基或苯基取代活性下降。
位置2 若有甲基取代，N樣作用大為減弱，M樣作用與乙酰膽堿相似。
位置3 若有甲基取代可阻止膽堿酯酶的作用，延長作用時間，且N樣作用大于M樣作用。
位置4 帶正電荷的氮是活性必須的，氮上以甲基取代為最好，若以氫或大基團如乙基取代則活性降低，若3個乙基則為抗膽堿活性。
對亞乙基橋部分，當(dāng)改變主鏈長度時，活性隨鏈長度增加而迅速下降。據(jù)此有人提出了“五原子規(guī)則”，即在季銨氮原子和乙酰基末端氫原子之間以不超過5個原子的距離(H-C-C-O-C-C-N),才能獲得最大擬膽堿活性。亞乙基橋上的氫原子若被乙基或含碳更多的烷基取代則導(dǎo)致活性下降。若1個甲基取代時，由于空間位阻，在體內(nèi)不易被膽堿酯酶所破壞，因此作用時間可延長。若甲基取代在β位，則M樣作用與乙酰膽堿相同，氮N樣作用大大減弱，成為選擇性M受體激動劑。
對乙酰氧基部分，當(dāng)乙酰基位丙酰基或丁酰基等高級同系物取代時，活性下降。這與“五原子規(guī)則”時符合的。當(dāng)乙酰基上的氫原子被芳環(huán)或較大分子量的基團取代后，則轉(zhuǎn)變位抗膽堿作用。乙酰膽堿作用時間短和不穩(wěn)定是由于其分子中酯基的快速水解。于是以相對不易水解得 基團取代乙酰氧基就成為一條合理途徑。氨甲酰基由于氮上孤電子對的參與，其羰基碳的親電性較乙酰膽堿低，因此不易被化學(xué)和酶促水解。
綜合上述構(gòu)效關(guān)系，讓3部分的最佳結(jié)構(gòu)組合起來就得到了Bethanechol Chloride，選擇性的作用于M受體，口服有效。
目前對M膽堿受體激動劑的設(shè)計和合成研究的焦點集中在開發(fā)治療阿爾茨海默(Alzheimer’s Disease，AD)和其他認(rèn)知障礙疾病的藥物。AD 是老年性癡呆的主要原因。AD患者的認(rèn)知減退歸因于大腦皮層膽堿能神經(jīng)元的變性，變性是中樞乙酰膽堿的釋放明顯降低，結(jié)果使M1受體處于刺激不足的狀態(tài)。由于M1受體的活化對學(xué)習(xí)和記憶非常重要，刺激不足會導(dǎo)致認(rèn)知減退。因此選擇性中樞擬膽堿藥目前被認(rèn)為使較有前途的抗癡呆藥物的主要類型之一。雖然迄今還沒有正式藥物上市，但研究中的大量化合物的療效已經(jīng)預(yù)示出令人鼓舞的前景。
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