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生物堿

【考點一】生物堿的含義及存在

指含氮有機化合物，多數具有復雜的氮雜環，大多氮原子在環內，具有堿性和顯著的生物活性。特例：如：秋水仙堿氮原子不在環內，幾乎無堿性。氨基酸、氨基糖、肽類、蛋白質、核苷酸及含氮維生素不屬于生物堿。生物堿多以有機酸鹽形式存在;少數以無機酸鹽形式存在;少數堿性極弱的生物堿以游離態存在。

【考點二】生物堿的分類及典型化合物(2015,2017 B型題，共3分)

1、吡啶類生物堿

(1)簡單吡啶類：檳榔堿、檳榔次堿，煙堿，胡椒堿。

(2)雙稠哌啶類：喹諾里西啶基本母核。苦參堿、氧化苦參堿、金雀花堿。

2、莨菪烷類生物堿：莨菪堿、古柯堿。

3、異喹啉類生物堿

(1)簡單異喹啉：鹿尾草中降血壓成分薩蘇林。

(2)芐基異喹啉

①1-芐基異喹啉：罌粟堿(解痙)、去甲烏藥堿(強心堿)、厚樸堿;

②雙芐基異喹啉：漢防己甲、乙素;

③原小檗堿類：小檗堿(季銨堿)，延胡索乙素(叔胺堿);

④嗎啡烷類：嗎啡、可待因、青風藤堿等。

4、吲哚類生物堿

簡單吲哚類(大青素B、靛苷)、色胺吲哚類(吳茱萸堿)、雙吲哚類(長春堿、長春新堿)和單萜吲哚類(利血平、士的寧)。

5、有機胺類生物堿：麻黃堿、秋水仙堿，益母草堿。

【考點三】生物堿的理化性質(2017 A型題，共1分)

(一)性狀

液態生物堿(煙堿、檳榔堿)，少數液體狀態或小分子的固體生物堿具有揮發性。個別有升華性(咖啡因)。多具苦味，甜菜堿具甜味。絕大多數為無色或白色，小檗堿、蛇根堿呈黃色，要跟建、小檗紅堿呈紅色。利血平紫外光下顯熒光。

(二)旋光性：大多數生物堿有旋光性，多呈左旋。

(三)溶解性

1、游離生物堿

(1)親脂性生物堿：多數具有仲胺和叔胺氮原子的生物堿有較強的脂溶性。

(2)親水性生物堿：季銨型生物堿，易溶于水和酸水;含N-氧化物結構的生物堿(氧化苦參堿)可溶于水;小分子生物堿且堿性較強(麻黃堿、煙堿)可溶于水、三氯甲烷;酰胺類生物堿(秋水仙堿、咖啡堿)在水中有一定的溶解度。

(3)特殊生物堿：嗎啡可溶于氫氧化鈉;檳榔次堿可溶于碳酸氫鈉。喜樹堿可溶于熱的氫氧化鈉;特例：嗎啡難溶于氯仿、乙醚。

2、生物堿鹽：一般易溶于水，可溶于甲醇、乙醇;某些難溶于水(小檗堿鹽酸鹽、麻黃堿草酸鹽等)。

(四)堿性

堿性強弱：用共軛酸的pKa值表示。pKa值越大，堿性越強。

根據pKa值大小，可將生物堿分為：強堿(pKa>11)，如季銨堿、胍類生物堿;中強堿(pKa 7～11)，如脂胺、脂雜環類生物堿;弱堿(pKa 2～7)，如芳香胺、N-六元芳雜環類生物堿;極弱堿(pKa<2)，如酰胺、N-五元芳雜環類生物堿。

堿性強弱與分子結構的關系：

(1)氮原子的雜化方式：SP3>SP2>SP

(2)電效應

①誘導效應

吸電子基：苯基、羰基、羥基、雙鍵、醚鍵、酯鍵-堿性減弱;

供電子基：烷基-堿性增強。

②共軛效應：堿性減弱：苯胺型：pKa 4.58;酰胺型：pKa 1.42。

(3)空間效應：莨菪烷類;麻黃堿小于甲基麻黃堿。

(4)氫鍵效應：鉤藤堿的堿性比異構藤堿強;偽麻黃堿大于麻黃堿。

(五)沉淀反應

常用的有：碘化鉍鉀(黃色至橘紅色沉淀)、碘化汞鉀(類白色沉淀)、碘-碘化鉀(紅棕色沉淀)、硅鎢酸(灰白色或淡黃色沉淀)。苦味酸(中性條件下，黃色沉淀或結晶)。雷氏銨鹽與季銨堿生成(紅色沉淀或結晶)。

沉淀反應：酸水條件下陽性結果的判定：3種以上試劑。假陽性-蛋白質、多肽、鞣質。麻黃堿、嗎啡等不與生物堿沉淀試劑反應。

(六)顯色反應

Mandolin(1%釩酸銨的濃硫酸溶液)：莨菪堿及阿托品顯紅色，士的寧藍紫色，奎寧淡橙色;

Macquis(1%含少量甲醛的濃硫酸溶液)：嗎啡紫紅色，可待因顯藍色;

Frohde(1%鉬酸銨的濃硫酸溶液)：嗎啡顯紫色漸轉棕色，小檗堿顯棕綠色，利血平顯黃色漸轉藍色，烏頭堿顯黃棕色。

【考點四】含生物堿的常用中藥(2015,2016,2017 A 型題，2015,2016,2017 B型題，共19分)

(一)苦參

苦參堿、氧化苦參堿為指標成分。雙稠哌啶類，具有喹諾里西啶基本結構。

苦參堿的極性：氧化苦參堿>羥基苦參堿>苦參堿

生物活性：具有消腫利尿、抗腫瘤、抗病原體、抗心律失常、正性肌力、抗缺氧、擴血管、降血脂、抗柯薩奇病毒、調節免疫等作用。

(二)山豆根

喹喏里西啶類-苦參堿和氧化苦參堿為指標成分。

生物活性：抗癌;抗潰瘍，抗菌;平喘;升高白細胞、抗心律失常、抗炎及保肝作用。

中毒：超劑量用藥(大于10g)。一般以3〜6g為宜。

(三)麻黃

以麻黃堿和偽麻黃堿為主。指標成分為鹽酸麻黃堿和鹽酸偽麻黃堿。

堿性：偽麻黃堿堿性強于麻黃堿(共軛酸可以形成分子內氫鍵)。

溶解性：游離麻黃堿可溶于水，但偽麻黃堿小。草酸麻黃堿難溶于水，而草酸偽麻黃堿易溶于水;鹽酸麻黃堿不溶于三氯甲烷，而鹽酸偽麻黃堿可溶于三氯甲烷。

生物活性：(1)麻黃堿：有收縮血管、興奮中樞神經作用;有類似腎上腺素樣作用，能增加汗腺及唾液腺分泌，緩解平滑肌痙攣。(2)偽麻黃堿：有升壓、利尿作用。(3)甲基麻黃堿：有舒張支氣管平滑肌等作用。用量過大(治療量的5〜10倍)可中毒。

(四)黃連

小檗堿為主，巴馬汀、黃連堿、甲基黃連堿、藥根堿、木蘭堿，屬芐基異喹啉類。除木蘭堿為阿樸菲型外，其他都屬于原小檗堿型，且都是季銨型。以鹽酸小檗堿為指標成分。

生物活性：抗菌、抗病毒、抗炎、解痙、抗潰瘍、免疫調節及抗癌等作用。

(五)延胡索

多種芐基異喹啉類生物堿，包括延胡索甲素、延胡索乙素(成-四氫巴馬汀)和去氫延胡索甲素-多數屬原小檗堿型。《中國藥典》以延胡索乙素為指標成分進行含量測定。

生物活性：總堿具有活血散瘀，理氣止痛。延胡索乙素具有較強的鎮痛作用，對慢性持續性疼痛及內臟鈍痛的效果較好。

(六)防己

以粉防己堿(漢防己甲素)和防己諾林堿(漢防己乙素)為指標成分。

生物活性：漢防己甲素具有抗心肌缺血、抑制血小板聚集、解痙、抗炎、抗潰瘍、保肝等作用;同時具有調節免疫力和耐缺氧作用等;漢防己乙素具有抗炎鎮痛、降壓、抗腫瘤作用。

(七)川烏

以烏頭堿、次烏頭堿和新烏頭堿三者為指標成分。

在炮制過程中的變化：雙酯型的烏頭堿、次烏頭堿、新烏頭堿，有麻辣味，毒性大，是主要的有毒成分。當在堿水中加熱或直接浸泡于水中水解酯鍵，生成單酯型或醇胺型則無毒，但療效不低。

生物活性：鎮痛、消炎、麻醉、降壓及對心臟產生刺激等作用，有效成分為生物堿。附子具有升壓、擴冠等。從日本附子中分離出去甲烏藥堿有強心作用。

臨床應用注意：劇毒，0.2mg即可中毒。2-4mg可致死。

(八)洋金花

莨菪烷類生物堿。主含莨菪堿(阿托品，解痙鎮痛、解有機磷中毒、散瞳)，東莨菪堿(鎮靜、麻醉)、樟柳堿和N-去甲莨菪堿。以硫酸阿托品、氫溴酸東莨菪堿為指標成分。

旋光性：阿托品是莨菪堿的外消旋體,其余均為左旋。

堿性： 莨菪堿>山莨菪堿>東莨菪堿(樟柳堿)。

(九)天仙子

以東莨菪堿和莨菪堿為指標成分。對照品采用氫溴酸東莨菪堿和硫酸阿托品。

生理活性：平滑肌松弛作用，升高眼壓與調節麻痹，還可用于銻劑中毒引起的嚴重心律失常。過量易導致中毒甚至死亡，心臟病患者及孕婦忌用，用量控制在0.06-0.6g。

(十)馬錢子

指標成分：士的寧(又稱番木鱉堿)和馬錢子堿-吲哚類，兩個都是味極苦，有強毒性。

生物活性：馬錢子堿通過中樞和外周兩種途徑發揮鎮痛作用，并具有免疫調節、抗腫瘤和抗心律失常作用，可治療風濕性關節炎、強直性脊柱炎等。

士的寧是主要有效成分(占45%)，也是有毒成分。成人用量5-10mg可中毒，30mg致死。

(十一)千里光

吡咯里西啶類生物堿，千里光寧堿、千里光菲寧堿及痕量的阿多尼弗林堿等。

生理活性：一些抗腫瘤活性，一些有肝毒、致畸、致突變、致癌等毒性。

千里光具有肝、腎毒性和胚胎毒性，使用時應注意。《中國藥典》以阿多尼弗林堿為指標成分進行定量測定，其中阿多尼弗林堿的含量不得過0.004%。

(十二)雷公藤

主要為雷公藤甲素、雷公藤乙素和雷公藤紅素。《中國藥典》以雷公藤甲素為指標成分進行。雷公藤甲素為二萜類化合物，不是生物堿。雷公藤中生物堿的基本結構主要分為兩類：倍半萜大環內酯生物堿和精瞇類生物堿。

生物活性：抗炎、免疫抑制、抗腫瘤、抗生育等活性。雷公藤次堿、雷公藤春堿、雷公藤新堿、異雷公藤春堿具有明顯的體液免疫抑制作用。

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